衰老是機體隨時間推移所經曆的生理功能逐漸下降的過程，具有係統性、複雜性和異質性的特征。這個過程會導致器官結構紊亂和功能失調，提高患神經退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的風險，給社會和家庭帶來沉重的負擔。

盡管通過齧齒類等模式動物的研究已證實衰老可被幹預，但對於靈長類動物的衰老幹預潛力，人們的認識仍然非常有限。在靈長類動物，如食蟹猴，其壽命長達數十年，且目前尚缺乏有效的方法來準確衡量它們的生物學年齡，因此靈長類衰老幹預手段的效果評估麵臨著巨大挑戰。該領域的核心問題包括：單一藥物是否足以延緩靈長類動物的衰老？衰老幹預措施能否一並降低包括神經退行在內的多種慢性疾病的發病風險？如何客觀地評估衰老幹預手段的效果與安全性？不同器官對衰老幹預的反應是否一致？這些挑戰是衰老幹預研究從實驗室走向臨床應用的主要障礙，極大地限製了衰老轉化醫學的發展。

2024年9月12日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究組、曲靜研究組與中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作，於Cell雜誌在線發表了題為“Metformin decelerates aging clock in male monkeys”的研究論文。曆經8年的深入探索，研究團隊首次發現二甲雙胍不僅能夠調節血糖，還能促進雄性老年靈長類個體多種組織器官的年輕化。進而，研究團隊利用生理機能評估、醫學影像、血液檢測等60多項生理參數分析，結合多維生命組學和組織病理學技術，證實了二甲雙胍對全身11個係統79種組織器官具有全麵的衰老保護效果，並能顯著提升老年靈長類個體的認知能力，為衰老機製及幹預研究開辟了新的研究範式。

該研究基於團隊自主研發的人類細胞衰老研究體係，揭示了二甲雙胍激活轉錄因子Nrf2並增強細胞的抗氧化能力的新活性，這一作用不依賴於其血糖調節功能，可促進包括神經元在內的多種人類細胞年輕化。在這一創新發現的基礎上，研究團隊對健康的中老年食蟹猴（年齡相當於人類的40-50歲）進行了長達40個月的二甲雙胍幹預研究，旨在探索其對衰老過程的潛在調節作用。在每日給予相當於人類糖尿病治療劑量的二甲雙胍後，通過認知行為、生理功能、醫學影像和血液檢測等60多項指標的綜合評估，研究結果顯示長期服用二甲雙胍能有效減緩靈長類動物多器官衰老，減少牙周骨質流失和大腦皮層萎縮，並顯著提升老年靈長類的認知能力。

隨後，研究人員對食蟹猴全身11個係統、79種組織器官進行了詳盡分析，並采用機器學習模型，整合表觀組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學數據，構建了一個多維度的靈長類組織器官生物學年齡度量體係。這一創新性方法允許獨立於個體的疾病發生率和死亡率來綜合評估衰老程度，準確評價衰老速度及二甲雙胍的幹預效果。研究發現，二甲雙胍顯著降低靈長類動物多組織器官的DNA甲基化年齡、基因轉錄年齡和血漿蛋白年齡，最高可達6歲（大腦額葉），相當於將器官年齡回撥至6年前（約等於人類年齡的18年）。進一步研究揭示，二甲雙胍能夠係統性地改善隨年齡增長而出現的全身多組織器官的衰老特征，包括表觀遺傳變異、氧化損傷、衰老細胞積累、免疫細胞浸潤、炎症環境形成及組織纖維化。高精度單細胞分析顯示，二甲雙胍能有效延緩老年猴額葉神經元的衰老，促進神經再生，恢複神經元的結構與功能。此外，二甲雙胍還增強了肝髒的脂質和氨基酸代謝能力，表明其具有係統性和多靶向性的衰老幹預效果。

該研究首次證實，臨床劑量的二甲雙胍能係統性地延緩靈長類動物多器官衰老，降低生物學年齡。研究團隊通過整合靈長類器官衰老和人類細胞衰老研究，深入探究了二甲雙胍在分子、細胞和組織層麵的衰老拮抗作用。該研究建立了靈長類衰老幹預的新模式，構建了多維度衰老生物標誌物的綜合度量體係，為評估衰老幹預的有效性和安全性提供了新標準。研究進一步證明衰老是一個可解析、可量化、可調控的生物學過程，靈長類衰老時鍾可通過單一藥物幹預逆轉，這為延緩衰老及相關疾病的預防和治療提供了新路徑，為未來實現健康老齡化奠定了基礎。此項研究標誌著老年醫學研究正轉向以科學評估及精準幹預人類衰老為核心的新時代，具有潛在的裏程碑意義。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員為論文的共同通訊作者。必威精装版app西汉姆联 博士研究生楊遠涵、中國科學院北京基因組研究所碩士研究生陸曉雍、中國科學院生物物理研究所劉寧研究員、必威精装版app西汉姆联 /北京幹細胞與再生醫學研究院馬帥“致一”研究員、首都醫科大學安貞醫院張慧助理研究員、中國科學院生物物理研究所張之一項目副研究員為論文的並列第一作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021