卵母細胞-胚胎轉變（oocyte-to-embryo transition，OET）是哺乳動物胚胎著床前發育的關鍵過程，標誌著胚胎調控機製從依賴母源物質向依賴胚胎物質的轉換，包括表觀修飾重編程以及合子基因組激活（zygotic genome activation，ZGA）等多種特異生理事件在此期間發生。例如，受精後DNA甲基化大規模擦除和印記區特定維持；H3K4me3和H3K27me3等組蛋白修飾在小鼠ZGA發生的2-cell晚期從非經典向經典模式的轉變等¹。一般認為卵母細胞中儲存的母源物質在OET過程中發揮關鍵作用。受研究材料和技術製約，相關領域長期進展緩慢。近期發展的微量測序及人工智能等技術為相關領域發展帶來契機。2008年首次報道的卵母細胞和早期胚胎特異性表達的皮質下母源複合體SCMC（subcortical maternal complex）為揭示OET過程的分子機製提供了獨特工具²。

SCMC由核心組分和非核心組分KHDC3等十多種高豐度表達的母源蛋白共同構成，主要定位於胞質並富集於皮質區。小鼠SCMC相關組分的母源敲除影響了OET過程並導致胚胎發育延遲或停滯於卵裂期。在人類中，SCMC相關基因突變與多種生殖障礙高度相關，包括受精失敗、早期胚胎停育、複發性流產及葡萄胎等。SCMC已成為哺乳動物早期胚胎母源調控和人類女性生殖醫學研究的熱點和新方向¹。近期SCMC研究取得係列重要進展，四川大學華西第二醫院鄧東教授團隊聯合必威精装版app西汉姆联 李磊研究員團隊，利用冷凍電鏡技術成功解析了小鼠和人類SCMC核心複合體（SCM_Ccore）的三維結構，並揭示SCMC通過穩定14-3-3蛋白調控小鼠早期胚胎的細胞周期；這些研究為理解hSCMC突變導致胚胎發育停滯等女性生殖疾病的發病機製提供了重要線索^3-5。值得注意的是，大量病例報道人類SCMC組分突變導致早期胚胎或卵母細胞母源印記區域DNA甲基化的異常，提示SCMC參與表觀修飾調控。然而，目前對於“胞質定位的SCMC如何調控細胞核內表觀修飾事件”這一關鍵科學問題，仍缺乏明確的分子機製解釋。

2025年4月17日，必威精装版app西汉姆联 李磊研究員聯合廣州醫科大學附屬第三醫院高征、清華大學頡偉教授以及四川大學華西第二醫院鄧東教授等團隊，在《Nature Structural & Molecular Biology》發表了題為"The subcortical maternal complex safeguards mouse oocyte-to-embryo transition by preventing nuclear entry of SPIN1"的重要研究成果。該研究首次揭示SCMC組分KHDC3通過維持表觀調控因子SPIN1的胞質定位，確保小鼠OET過程中H3K4me3重編程和ZGA的正常進行。這一發現不僅闡明了SCMC調控早期胚胎發育的新機製，凸顯了母源蛋白的定位改變在胚胎表觀修飾重塑等重要生物學事件中的意義，也為人類SCMC突變導致生殖疾病的研究提供了重要理論參考。

研究團隊通過整合多組mSCMC免疫沉澱-質譜數據，鑒定出SCMC複合物的新成員SPIN1。已有的研究表明SPIN1在普通細胞係中主要定位於細胞核，並與H3K4me3修飾高度結合調控基因表達，但在小鼠卵母細胞和早期胚胎中該蛋白主要呈現胞質定位。研究團隊通過係統的生物化學實驗，證實這種定位模式是由SPIN1與KHDC3的C端無序區直接相互作用實現的。結合Alphafold3的蛋白結構預測，研究者重建了SCM_Ccore- KHDC3/SPIN1的蛋白結構模型，揭示了該複合物的分子互作基礎。

借助基因敲除小鼠模型，研究人員發現在母源KHDC3缺失以及SCM_Ccore敲除的卵母細胞和早期胚胎中SPIN1表達水平顯著下調，並伴隨其異常核定位。免疫熒光染色證實，異常入核的SPIN1可與H3K4me3結合共定位於染色體上。通過顯微注射技術，在受精卵中表達帶有核定位信號的SPIN1，研究人員成功模擬了SPIN1的異常入核現象，並發現該過程以劑量依賴的方式損害胚胎發育及H3K4me3重編程。利用STAR ChIP-seq等測序技術，研究者在過表達入核SPIN1和KHDC3母源敲除的晚期2-cell胚胎中，進一步觀察到明顯的H3K4me3重編程受阻。分子機製上，SPIN1與H3K4me3的高親和力結合阻礙了KDM5B去甲基化酶對H3K4me3的識別，從而幹擾正常的組蛋白去甲基化。更重要的是，使用抑製劑阻斷SPIN1與H3K4me3的結合能夠部分挽救KHDC3缺失胚胎的發育缺陷。總之，該研究揭示了胞質定位的KHDC3通過調控具有表觀修飾調控功能的SPIN1定位，在OET過程中發揮"分子門控"作用，確保H3K4me3重編程和ZGA的正常進行。這一發現為理解母源-合子轉換的表觀遺傳調控機製提供了全新視角。

必威精装版app西汉姆联 李磊研究員、廣州醫科大學附屬第三醫院高征助理研究員、清華大學頡偉教授和四川大學華西第二醫院鄧東教授為該研究的共同通訊作者；必威精装版app西汉姆联 博士生徐承鵬、博士後秦丹丹、山東大學盧緒坤博士和四川大學華西第二醫院博士生齊倩倩為共同第一作者；必威精装版app西汉姆联 的博士生武雨和王琪智、聶小慶博士以及四川大學華西第二醫院的韓卓博士、江詠梅主任也做出了重要貢獻。該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、新基石項目、廣東省自然基金及輝淩項目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-025-01538-0

參考文獻：^1-5

1 Lu,X.,Gao,Z.,Qin,D. & Li,L. A Maternal Functional Module in the Mammalian Oocyte-To-Embryo Transition. Trends Mol Med 23,1014-1023 (2017). https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.09.004Li,L.,Baibakov,B. & Dean,J.

2 A subcortical maternal complex essential for preimplantation mouse embryogenesis. Dev Cell 15,416-425 (2008). https://doi.org/10.1016/j.devcel.2008.07.010

3 Chi,P. et al. Cryo-EM structure of the human subcortical maternal complex and the associated discovery of infertility-associated variants. Nature structural & molecular biology 31,1798-1807 (2024). https://doi.org/10.1038/s41594-024-01396-2

4 Chi,P. et al. Structural basis of the subcortical maternal complex and its implications in reproductive disorders. Nature structural & molecular biology 31,115-124 (2024). https://doi.org/10.1038/s41594-023-01153-x

5 Han,Z. et al. The subcortical maternal complex modulates the cell cycle during early mammalian embryogenesis via 14-3-3. Nature communications 15,8887 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53277-3

本研究的模式圖