傳統的脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle,LNP）在全身給藥後，絕大部分會富集在肝髒。這種固有的“肝髒趨向性”嚴重限製了LNP在肝外疾病治療中的應用。盡管研究人員已嚐試多種策略（例如靶向配體修飾、高通量脂質庫篩選等），但仍麵臨一項重大挑戰：如何理性、可預測地設計能夠特異性靶向特定器官的遞送載體，而非依賴耗時且盲目的經驗性篩選。

2025年9月1日，必威精装版app西汉姆联 魏妥研究組聯合北京大學未來技術學院程強課題組，在《Nature Materials》雜誌上在線發表了題為“Tissue-specific mRNA delivery and prime editing with peptide–ionizable lipid nanoparticles”的研究論文。研究團隊將生物學中結構多變的多肽與脂質納米技術中的可電離脂質這兩大類生物材料融合，創造出一種全新的肽基可離子化脂質（Peptide Ionizable Lipid,PIL）材料，開發了名為PILOT（Peptide Ionizable Lipid-driven Organ Targeting）的器官靶向mRNA遞送平台（圖1）。PILOT平台可在無需配體修飾和額外脂質加入的情況下，實現多器官的特異性mRNA遞送，且所發現的PIL靶向修飾策略具有通用性和可預測性。具體來說，1）賴氨酸/精氨酸修飾實現mRNA的肺靶向遞送；2）半胱氨酸/組氨酸/酪氨酸/苯丙氨酸修飾實現mRNA的肝靶向遞送；3）穀氨酸/天冬氨酸/脯氨酸/色氨酸修飾及Nα-乙酰化賴氨酸/精氨酸修飾實現mRNA的脾髒特異性遞送；4）賴氨酸-酪氨酸二肽的加入顯著提升mRNA的胸腺靶向遞送；5）阿侖膦酸的加入顯著提升mRNA的骨骼靶向遞送。

進一步地，研究團隊基於肝靶向及肺靶向PILOT LNP，挑戰了在遞送上難度極大的先導編輯技術，通過“all-in-one”的方式共同遞送PEmax mRNA和工程化向導RNA（epegRNA），實現了在肝髒中13.3%的先導編輯編輯效率以及在肺部7.4%的先導編輯效率（圖2）。這同時也是首次通過全身係統性給藥在肺部實現高效先導編輯的報道，為治療肺遺傳病奠定了堅實的技術基礎。

總之，PILOT靶向遞送平台提供了一套可預測、模塊化的“設計規則”，極大地減少了開發器官靶向療法的盲目性和時間成本。這項技術預示著未來開發針對肺部疾病、脾髒疾病、免疫係統疾病和骨相關疾病的精準基因藥物將成為可能，將mRNA技術從疫苗領域推向治療更多重大難治性疾病的全新舞台。

必威精装版app西汉姆联 魏妥研究員與北京大學未來技術學院程強研究員為該研究的共同通訊作者，北京大學未來技術學院博士後林藝和必威精装版app西汉姆联 碩士畢業生李夢堯為共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、科技創新2030重大項目、國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41563-025-02320-9

圖1. PILOT技術介導多器官特異性的mRNA遞送。

圖2. Liver和Lung PILOT LNP介導肝和肺特異性先導編輯。