ZKSCAN3是具有SCAN結構域的鋅指蛋白家族成員之一，曾被報道作為轉錄調節因子抑製自噬相關基因的表達。然而目前國際上關於ZKSCAN3的研究主要基於腫瘤細胞係及模式動物，其在正常人類幹細胞等二倍體細胞中的生物學功能尚不明確。

　　5月19日，必威精装版app西汉姆联 曲靜研究組、劉光慧研究組及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作，在Nucleic Acids Research雜誌在線發表最新研究成果。該研究首次報道ZKSCAN3通過自噬非依賴性的方式延緩人幹細胞衰老。機製方麵，ZKSCAN3能通過穩固細胞核膜蛋白與異染色質的相互作用，從而增強基因組穩定性並抑製重複元件表達。

　　在該項研究中，研究人員首先發現ZKSCAN3在人類早衰症間充質幹細胞、複製性衰老間充質幹細胞，以及老年個體分離的原代間充質幹細胞中均呈現出下調表達，暗示著ZKSCAN3與衰老調控的潛在聯係。進而利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和幹細胞定向誘導分化技術，研究人員首次獲得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎幹細胞和間充質幹細胞。盡管ZKSCAN3的缺失不影響人胚胎幹細胞的自我更新和分化，但ZKSCAN3敲除的人間充質幹細胞則表現為加速衰老的表型。

　　研究人員進一步通過整合相互作用蛋白質譜、染色質免疫共沉澱測序、染色質可及性測序、DNA腺嘌呤甲基轉移酶互作測序及RNA測序等多層次組學分析，發現ZKSCAN3能與核膜蛋白和異染色質蛋白相互作用。ZKSCAN3的缺失導致人間充質幹細胞中核膜蛋白同基因組相互作用減弱、異染色質丟失、基因組重複元件轉錄水平升高，最終誘發人間充質幹細胞衰老。值得注意的是，過表達ZKSCAN3或通過CRISPRa係統激活內源ZKSCAN3表達均可延緩人間充質幹細胞衰老。

　　該研究首次揭示了ZKSCAN3作為表觀調控因子，調控人幹細胞穩態並抑製其衰老的新功能與新機製。這一發現拓展了人們對鋅指蛋白家族新功能的認知，加深了對衰老表觀遺傳機製的理解，並為延緩幹細胞衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的線索和思路。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkaa425

來源：中國科學報