必威精装版app西汉姆联 張勇和王皓毅研究組在DNA轉座子多樣性研究中取得突破——研究人員從102個無脊椎或脊椎動物基因組中預測了130個潛在活躍的候選DNA轉座子，通過實驗篩選驗證了其中40個可在人源細胞中活躍轉座、具有我國自主知識產權的新型轉座子。這一集合將哺乳動物中活躍轉座子載體的數目從20提升至了60，大幅拓展了其進化多樣性。之後，研究團隊進一步開展了基礎研究與應用研究兩個層麵的係統探索，一方麵解析了DNA轉座子的活性相關因素和進化動態，揭示了其多樣化的功能特征；另一方麵也闡明了Mariner2_AG（MAG）在CAR-T細胞治療中的優越性能和臨床應用潛力。這一成果於6月5日在國際學術期刊《細胞》在線發表。

DNA 轉座子也稱為“跳躍基因”，約占人類基因組的 2%，是一種天然的可以自主移動的DNA序列，通過單鏈或雙鏈 DNA 中間體在生物體的基因組中移動。DNA轉座子不僅對物種基 因組的大小有影響，在與宿主基因組長期進化的過程中，可以演化為功能性基因或調控元件，同時DNA轉座子跳躍造成的基因組不穩定性也是物種進化的重要動力，有助於宿主適應惡劣環境。然而，在長期演化的過程中，絕大多數的DNA轉座子失去了轉座活性，隻有少數轉座子被開發為基因整合的工具，用於基因治療、誘導iPS細胞、製備轉基因動物、挖掘新的基因和功能元件等。

但是，DNA轉座子活性的決定因素與進化模式的一般規律尚不清晰。盡管DNA轉座子可作為基因工程工具用於插入誘變或轉基因載體，但目前隻有少數幾種轉座子得到了開發和廣泛應用。因此，係統挖掘具有不同功能特點的轉座子工具亟待開展。

在這項研究中，研究團隊首先建立了遺傳多樣性數據的挖掘模式，基於生物信息分析從102個無脊椎和脊椎動物基因組中預測了130個潛在活躍的DNA轉座子；人源細胞中的高通量實驗篩選進一步驗證了40個轉座子具有異源轉座活性。這一結果將哺乳動物中活躍轉座子載體的數目從20提升至了60，大幅拓展了其進化多樣性。

研究團隊通過比較活躍與不活躍的轉座子，發現高活性DNA轉座子富集在Tc1/mariner超家族；這與該超家族轉座子頻繁發生水平基因轉移的特點相吻合。在轉座子的來源物種、家族、年齡和完整拷貝數等各類進化信息中，拷貝數最能準確預測其在人類細胞中的活性有無。

研究人員探究了影響轉座活性的序列特點。在Tc1/mariner超家族中，轉座子末端的反向重複（TIR）如果相對較長並在內部編碼正向重複（IR-DR），那麼該轉座子更有可能有活性，且其活性也較強。除了非編碼區特征外，研究者也在轉座酶編碼區證實了Tc1家族和hAT超家族中對轉座活性具有重要影響的已知功能性位點，同時還報道了更多新的功能氨基酸。

考慮到其作為基因工程工具的潛在可能，研究者進一步探究了新型轉座子的整合偏好性和基因承載能力等功能屬性，發現來源於不同超家族的高活性轉座子展示出三種整合偏好模式：一是接近於隨機的整合模式，二是偏好於異染色質區域，三是偏好於轉錄活躍區域。這些DNA轉座子的整合偏好性差異代表其在不同領域的應用潛力，例如第三種轉座子可用於增強子或基因定位分析。

研究團隊最後對MAG轉座子用於CAR-T細胞治療的能力進行了初步探索，揭示了其作為基因治療載體的優越性。相比於常用的慢病毒和SB100X載體（特別是前者），MAG轉座子製備的CAR-T細胞在人 Burkitt's 淋巴瘤細胞係Raji構建的血液瘤模型和人肺鱗癌細胞係NCI-H226構建的實體瘤模型中展現了更佳的治療效果與更長的存活時間。

有評論認為，這一研究基於自然界的動物遺傳多樣性開展了迄今為止最大規模的DNA轉座子活性篩選，從而獲得了目前最大的活躍DNA轉座子數據集；這不僅揭示了與轉座活性相關的進化因素和功能特征，還擴展了基於DNA轉座子的遺傳工具箱。

（來源：光明日報、央視新聞頻道、科技日報）