隨著年齡增長，幹細胞儲備耗竭及其引發的組織再生與穩態維持能力下降，是機體衰老和衰老相關疾病的關鍵特征。然而，幹細胞耗竭在衰老過程中是因還是果，以及外源性幹細胞移植能否有效延緩衰老，一直是未解的科學難題。此外，人類幹細胞在衰老微環境中的植入效率低、駐留時間短，加上潛在致瘤風險，成為幹細胞療法用於衰老幹預的技術瓶頸。

2025 年6月13日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究組、曲靜研究組，聯合首都醫科大學宣武醫院王思課題組，在Cell雜誌發表題為 “Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates” 的研究論文。該研究成功構建了兼具抗衰老、抗應激和抗惡性轉化能力的工程化人類抗衰型間充質祖細胞（SRC），並在靈長類動物模型中驗證了其延緩多器官衰老的效果，為人類衰老幹預提供了新的細胞治療範式。

2011 年，研究團隊在人類多能幹細胞中首次實現早衰致病基因的精準靶向矯正，證明了基因線路遺傳改造可逆轉人類細胞衰老時鍾，為工程化長壽細胞的產生奠定理論基礎。曆經十餘年的探索，團隊通過合成生物學重編程，構建了抗衰型人間充質祖細胞（SRC）技術體係：

SRC 1.0（2017）：對氧化樞紐基因NRF2實施精準編輯，強化細胞內源性抗氧化防禦網絡，建立具備代謝高活力與基因組高穩態的增強型細胞。

SRC 2.0（2019）：對長壽節點基因FOXO3進行雙位點工程化改造，重構磷酸化信號時空調控網絡，賦予工程化祖細胞可移植的增強型功能特性。

該研究對 SRC 2.0 進行了係統的抗衰表型分析。結果顯示，FOXO 3增強型SRC展現出顯著的抗衰老活性、強大的環境適應能力以及優異的安全性特征，能有效抵抗衰老微環境並規避致瘤風險。

研究人員選用生理狀態相當於60-70歲健康人類的老年食蟹猴作為實驗模型，開展為期44周的SRC幹預研究。多次靜脈注射SRC未導致不良事件，組織病理學評估也排除了移植細胞的損傷性及致瘤風險，確證了SRC移植在非人靈長類模型中的安全性與免疫耐受性。

通過係統生物學研究範式，研究團隊全麵評估了SRC對靈長類衰老模型的幹預效果。結果表明，SRC移植可顯著延緩猴多器官衰老進程，重建機體穩態平衡，表現為提升認知功能、改善多組織退行性病變、減少衰老細胞積累、增強基因組穩定性等。基因表達層麵，成功實現半數以上組織的衰老相關基因表達網絡的係統性年輕化重構，並在單細胞維度逆轉關鍵係統中衰老相關基因的表達譜。基於機器學習的衰老時鍾分析證實，未成熟神經元生物學年齡被逆轉6 - 7歲，卵母細胞的生物學年齡被逆轉5歲。

機製探究表明，SRC釋放的外泌體在促進細胞年輕化、抑製慢性炎症以及維持基因組與表觀基因組穩定性方麵發揮了核心作用。

該研究突破了傳統“單一疾病靶向治療”的局限，采用工程化細胞策略實現多器官協同抗衰，證明了“設計生命對抗衰老”的可行性。研究首次證實人類SRC能跨越靈長類種屬及個體間差異，係統性地延緩多器官衰老，展現出廣泛的抗衰效能和卓越的安全性。

在基礎理論層麵，該研究構建並驗證了幹/祖細胞移植可減緩靈長類衰老的理論框架，解決了該領域長期存在的理論爭議，為後續的靶向幹預提供了理論基礎。在技術創新方麵，研究運用“細胞生命線路重編程”的工程化設計理念，開發出具備精準調控功能的基因工程治療產品，拓展了細胞治療的研發維度。在應用轉化層麵，該研究係統驗證了通用型基因工程幹細胞在異種移植模型中的安全性和有效性，為人類異體幹細胞移植的臨床轉化奠定了基礎，開辟了可規模化生產的通用型細胞幹預新路徑。目前，SRC製備技術已獲國際PCT專利授權，為通用型細胞藥物在衰老幹預領域的應用提供了可能。

圍繞SRC的基礎和轉化研究仍有諸多科學問題待探索。在基礎研究方麵，工程化祖細胞的臨床級製備工藝及標準化質控手段的開發和完善是首要任務，同時需深入解析SRC在生理和不同病理環境下的駐留模式及其與宿主免疫係統的相互作用機製。在轉化研究方麵，需進一步優化細胞移植數量、輸注間隔以及幹預時間窗，探索在兼顧“通用性”的基礎上實現個性化方案，為精準醫療提供理論依據。此外，SRC不僅有望延緩生理性衰老，還為多種衰老相關疾病提供了潛在的細胞藥物。隨著研究的深入與技術的迭代，SRC 技術有望助力衰老幹預實現從“被動應對”向“主動編程”的範式轉變，重塑長壽醫學的臨床實踐標準，為主動延伸人類健康壽命開辟新路徑。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員和必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員為論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.021

圖1. SRC長壽基因遺傳改造原理