結核病（tuberculosis）是全球最致命的傳染病之一，每年逾千萬人新發患病。其中，肺結核（pulmonary tuberculosis）作為結核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染的主要表現形式，占臨床病例的絕大多數，每年導致約800萬例新發感染和200萬例死亡，對公共衛生係統構成持續挑戰。盡管現有療法可控製感染，但幸存者常麵臨呼吸功能障礙、肺纖維化等長期後遺症，不僅生活質量顯著降低，其遠期呼吸衰竭和死亡風險亦持續增加。更值得注意的是，肺結核還與慢性阻塞性肺病、肺癌及心血管疾病等多種慢性疾病密切相關，這一現象提示其致病機製可能超越局部感染，涉及係統性免疫紊亂和器官功能退行。

然而，結核杆菌感染導致持續性肺損傷的分子機製至今尚未闡明。這一科學難題的根源在於肺組織的高度異質性——其複雜的結構、多樣化的細胞組成及動態免疫微環境，使得結核杆菌感染能夠觸發多層次的宿主-病原體互作，最終引發不可逆的肺結構破壞。遺憾的是，目前對結核相關肺損傷的關鍵病理特征及其驅動因素仍缺乏係統性認知，這一知識缺口嚴重阻礙了針對結核後遺症的精準診斷工具和靶向幹預策略的研發。

2025年7月14日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、曲靜研究員聯合天津大學海河醫院陳懷永教授、首都醫科大學宣武醫院王思教授團隊,在Nature Microbiology雜誌發表題為“A single-cell transcriptomic atlas reveals senescence and inflammation in the post-tuberculosis human lung”的研究論文。該研究構建了首個結核杆菌感染後肺組織的高精度細胞分子網絡，並運用多維度分析策略係統闡明：細胞衰老與炎症是結核感染後肺損傷的關鍵病理特征，而內皮細胞衰老及血管炎症則是這一過程中的核心事件。進一步，研究首次闡明FOXO3表達下調協同凝血酶-炎症信號通路驅動結核杆菌感染導致的慢性肺損傷的分子機製，為該疾病提供了潛在幹預靶點。

曆時8年，研究團隊建成迄今數據維度最豐富的肺結核肺組織隊列——19例患者及13例對照——並首次以“病理-組學”多尺度策略，全景式解析結核杆菌感染後肺損傷的時空軌跡。通過整合高分辨率病理組織學與單細胞尺度轉錄組數據，研究捕捉到免疫細胞異常浸潤、炎症、纖維化、特征性肉芽腫及幹酪樣壞死等關鍵病理事件；通過病灶與鄰近組織的係統比對，更首次揭示損傷信號擴散的分子路徑，建立了感染性疾病研究的新範式。多維衰老標誌物分析進一步揭示，結核杆菌感染可誘發氧化應激、DNA損傷、異染色質失穩及內源逆轉錄病毒激活等係列細胞衰老指征，建立了“感染-細胞衰老-器官損傷”的級聯理論體係，為理解感染性疾病加速肺組織衰老的分子機製提供了全新視角。

在細胞分子機製層麵，研究通過詳細解析20種肺細胞在結核杆菌感染後的差異化應答線路圖，發現II型肺泡巨噬細胞亞群出現特異性耗竭，而血管內皮細胞被鑒定為最敏感的實質細胞群體。進一步，研究發現維持肺穩態的核心轉錄因子FOXO3在內皮細胞中顯著下調，伴隨凝血酶-NF-κB通路異常激活，導致內皮細胞衰老與功能障礙，主要體現為衰老標誌物積累與炎症因子釋放。體外沉默FOXO3基因或外源凝血酶刺激均可複現肺結核內皮細胞的特征性病理改變。相反，靶向抑製NF-κB可有效逆轉上述病理表型。該發現不僅闡明凝血酶-炎症通路的核心調控作用，並為該疾病的靶向治療提供了新靶點。

該發現不僅填補了肺結核後遺症機製研究的空白，也揭示了感染導致器官慢性損傷的普適規律，有助於推動“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究範式轉變。基於此，研究提出靶向“衰老-炎症軸”的新型結核病幹預策略，為“One Health”框架下感染性疾病與慢性病，乃至機體衰老協同防控提供了理論依據。這一發現或將重塑感染性疾病的幹預策略，從單純“清除病原體”轉向兼顧抗衰老和器官保護的綜合療法。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、天津大學海河醫院陳懷永教授、首都醫科大學宣武醫院王思教授和必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。必威精装版app西汉姆联 特別研究助理孫國強、天津大學海河醫院助理研究員李寬、國家生物信息中心博士研究生平佳樂、首都醫科大學宣武醫院趙麗雲、天津大學海河醫院主任醫師崔超、天津大學海河醫院主任醫師武俊平、解放軍總醫院呼吸與危重症醫學部主任醫師/教授解立新、成都市公共衛生臨床醫療中心胸外科主任醫師姚曉軍、四川大學華西醫院主任醫師徐崗為論文共同第一作者。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02050-3

圖.結核相關肺損傷的病理特征和細胞分子機製