機體通過自我調節來維持內環境的穩定是生命的一般原則，被稱為穩態。在麵對外界環境壓力時，機體穩態的維持需要能量供應，這些能量主要源於新陳代謝（底物主要為糖和脂）。低氧是青藏高原生物麵臨的主要環境脅迫，缺氧會打破機體糖脂代謝間的平衡關係，影響能量供應，進而導致機體生理穩態失衡，影響個體生存。已發現高原動物中主要存在兩種代謝策略：糖偏向或脂偏向代謝。然而這兩種代謝方式並不是獨立進行的，二者存在協同作用。生活在青藏高原低氧極端環境下的動物是如何在這兩種代謝之間保持平衡的，在很大程度上仍然未知。

2025年10月24日，必威精装版app西汉姆联 詹祥江實驗室在國際綜合期刊Nature Communications 雜誌在線發表了題為“Homeostasis of glucose and lipid metabolism during physiological responses to a simulated hypoxic high altitude environment”（doi:  https://doi.org/10.1038/s41467-025-64110-w）的研究論文。在該研究中，基於在青藏高原獵隼中鑒定的EPAS1基因正選擇位點（Pan et al.,Mol. Ecol.），團隊運用基因編輯技術首次建立了EPAS1隼型小鼠模型，進而結合轉錄組、代謝組、功能實驗和行為分析，發現隼型小鼠在低氧條件下能夠維持糖脂代謝穩態，這主要得益於遺傳與行為的共同調節，並使其在急性低氧脅迫下獲得更高的存活率。

該研究通過模擬低氧環境，利用呼吸交換率（RER）來探究隼型小鼠在低氧條件下的糖、脂代謝偏向性。結果發現經低氧處理後，隼型小鼠的RER值在0.75附近隨機波動，而野生型小鼠的RER值在低氧處理後顯著降低（脂代謝偏向）：說明隼型小鼠在低氧下具有維持糖脂代謝平衡的能力。通過對肝髒樣品的代謝組學分析，發現兩種小鼠的肝髒葡萄糖含量均以低氧處理第3天為拐點，呈現出先降低後回升的變化趨勢，但隼型小鼠在低氧處理3天後肝髒葡萄糖逐漸恢複至常氧水平，野生型小鼠則不具備這種能力：說明隼型小鼠具有更好的糖代謝調節能力。與之對應，兩種小鼠的肝髒脂肪酸含量隨著低氧處理呈現先升高後降低的變化趨勢，但隼型小鼠的大部分脂肪酸含量在低氧處理3、4天後恢複至常氧水平，而野生型小鼠的脂肪酸含量則在低氧第3、4天後顯著升高，顯示其偏向於脂代謝。值得一提的是，隼型小鼠在低氧下相較於野生型具有較高的糖代謝和較低的脂代謝水平，該模式與青藏高原野生獵隼種群中的代謝模式相一致。團隊進一步通過功能驗證實驗發現該突變會導致EPAS1蛋白與ARNT蛋白的親和力下降，與pVHL蛋白的作用增強，導致低氧下EPAS1的活性降低，從而鈍化了隼型小鼠的低氧反應。這其中糖脂代謝的一些關鍵限速酶在隼型小鼠糖脂代謝穩態調節中起到了關鍵作用。

團隊還發現行為調節在隼型小鼠糖脂代謝穩態維持中具有重要作用。從進化角度看，隼型小鼠維持糖脂代謝穩態在機體應對低氧脅迫時具有重要意義：體重在低氧下可較快恢複，減少了體內氧化應激反應，並提高急性低氧下小鼠的存活率。

該研究關注動物高原低氧適應和響應中的糖脂代謝過程，采用生理學、轉錄組學、代謝組學與行為學等技術手段，闡明了低氧脅迫下動物糖脂代謝穩態維持的關鍵機製，也為代謝疾病的治療提供了新的思路。該研究由必威精装版app西汉姆联 領銜完成，野外工作得到了三江源國家公園的重要支持。必威在线网址 林依博士為第一作者，碩士研究生李冰玉、博士研究生史新穎、碩士研究生陳暘康（已畢業）、潘勝凱博士、林蓁蓁高級工程師、穀中如博士和英國Cardiff大學Frank Hailer高級講師為該研究做出了重要貢獻。必威在线网址 詹祥江研究員和煙台海岸帶研究所胡莉副研究員為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中國科學院、英國皇家學會和必威在线网址 等項目的支持。

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-64110-w

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/mec.14090

圖1隼型小鼠模型構建及其在低氧下的生理表征