隨著全球人口老齡化加速，與年齡相關的前列腺健康問題日益成為突出的公共衛生挑戰。作為男性生殖係統的關鍵器官，前列腺的衰老不僅會引起前列腺液成分改變、影響精子活力，還會因組織增生導致尿道機械性梗阻及下尿路功能障礙，嚴重損害中老年男性的生活質量。此外，生理性衰老伴隨的功能退化也與良性前列腺增生及前列腺癌等高發疾病密切相關。盡管前列腺衰老具有重要臨床意義，但由於長期缺乏理想的動物模型與係統性研究策略，科學界對其核心機製的認識仍較為有限，這也製約了有效幹預手段的開發。

2025年11月20日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員、必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員與中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員合作，在Nature  Aging 上發表了題為“Reprogramming the GRHL2-CDK19 axis by gene therapy  alleviates prostate  aging”的研究論文。該研究係統解析了靈長類前列腺衰老的關鍵細胞與分子調控網絡，首次揭示基底上皮細胞中GRHL2-CDK19分子軸失活可通過激活p53-p21信號通路，從而驅動前列腺衰老。基於該發現，團隊進一步開發了靶向GRHL2的基因治療策略，在動物模型中成功緩解了前列腺衰老相關表型，完成了從機製解析到幹預策略的閉環研究。

研究團隊係統比較了年輕與年老食蟹猴前列腺的不同解剖區域（包括外周區、移行區與中央區）。通過結合係統性組織學分析與高分辨率單核轉錄組學數據，團隊發現這些區域存在共同的衰老特征。研究表明，上皮細胞衰老、慢性炎症及間質纖維化共同構成了靈長類前列腺生理性衰老的三大核心病理改變。這些結果提示，前列腺生理性衰老是一個具有整體性與退行性的過程，並會嚴重損害組織功能的完整性。

在機製層麵，研究發現轉錄因子GRHL2在衰老前列腺的基底上皮細胞中表達顯著下調，且這一現象在人類、非人靈長類及齧齒類等多個物種中高度保守，提示其可能具有重要生物學功能。進一步實驗證實，GRHL2的轉錄失活導致其靶基因CDK19表達下降，進而釋放其互作蛋白p53，激活p21信號通路，最終驅動細胞衰老。GRHL2-CDK19-p53-p21信號軸的解析，為理解前列腺衰老的分子基礎及開發幹預策略提供了理論依據。

基於上述機製，研究團隊開發了一種靶向GRHL2的基因治療策略。研究證實，向老年小鼠前列腺單次局部注射編碼GRHL2的慢病毒載體，可提升GRHL2與CDK19的表達、延緩上皮細胞衰老。更為關鍵的是，該治療在逆轉組織分子衰老表型的同時，也改善了年齡相關的下尿路功能障礙，彰顯了其潛在的臨床應用價值。

該研究在三個核心維度取得係列進展：在模型體係方麵，研究整合與人類生理結構高度相似的非人靈長類動物模型及人類臨床樣本，提升了研究的生理相關性與轉化潛力；在研究範式方麵，構建了從關鍵驅動機製解析到基因治療功能驗證的完整研究體係，形成了從基礎到應用的係統研究鏈條；在幹預策略方麵，開創了靶向衰老上遊轉錄調控因子的基因治療新路徑，為衰老相關疾病的機製性幹預提供了新思路。

該成果係統闡明了人類和非人靈長類前列腺衰老的分子機製，並為前列腺衰老及相關增齡性疾病的防治提供了新靶點與新策略。研究所建立的係統性方法體係與靶向幹預框架，為發展器官特異性衰老的臨床診斷與防治策略提供了新途徑。

必威精装版app西汉姆联 博士後孫國強、首都醫科大學宣武醫院博士研究生賀讚、必威精装版app西汉姆联 博士研究生呂東良和中國科學院基因組研究所博士研究生王俏然為該論文共同第一作者。必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員、必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員和中國科學院基因組研究所張維綺研究員為該論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-01020-y

前列腺衰老機製及幹預