隨著全球人口老齡化的加劇，老年性耳聾已成為一項重大公共衛生挑戰。作為一種典型的增齡性感覺神經障礙，老年性耳聾以不可逆的進行性聽力下降為特征，不僅嚴重損害聽覺功能，還可能引發社交障礙、認知衰退，並增加阿爾茨海默病的風險。耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因，然而目前對其分子調控網絡的作用機製仍缺乏係統性認知。這一研究瓶頸主要源於兩大因素：其一，現有研究主要依賴齧齒類動物模型，但其耳蝸結構與靈長類存在顯著差異；其二，人類耳蝸樣本的稀缺性進一步限製了研究的臨床相關性。這種雙重局限性導致靈長類耳蝸衰老機製研究進展緩慢，嚴重阻礙了靶向治療策略的開發。

2025年6月20日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、曲靜研究員，東南大學柴人傑教授和首都醫科大學宣武醫院王思教授領銜的合作團隊在Nature Aging雜誌在線發表了題為“Single-Cell Profiling Identifies Hair CellSLC35F1Deficiency as a Signature of Primate Cochlear Aging”的研究論文。該研究首次繪製靈長類耳蝸衰老的細胞分子圖譜，並係統性地闡明了靈長類耳蝸衰老的關鍵表型與分子特征，確定了毛細胞跨膜轉運蛋白SLC35F1表達下調是耳蝸衰老的核心分子標誌和驅動力，同時證實了二甲雙胍治療對耳蝸的保護作用，實現從機製發現到臨床可轉化幹預策略的跨越，為老年性耳聾的防治提供了全新的靶點。

研究團隊通過技術創新，攻克了靈長類耳蝸組織解剖分離與單細胞解離的技術難題。基於這一進展，研究采用多維度分析策略，係統闡明了耳蝸衰老的關鍵生物學特征。在組織層麵，通過精細的組織染色和表型刻畫，成功鑒定了毛細胞丟失、螺旋神經元加速衰老、炎症損傷加劇、血管紋萎縮及跨膜轉運功能障礙等核心病理改變；在細胞分子層麵，創新性地結合單細胞核測序技術與人工智能深度學習模型，首次實現了靈長類耳蝸衰老的高通量高精度分子圖譜繪製，不僅完成了對稀有毛細胞和螺旋神經元亞群的高效捕獲與精準注釋，更發現這些感音核心細胞表現出最顯著的衰老相關轉錄紊亂。其中，毛細胞中跨膜轉運蛋白SLC35F1的特異性下調被確定為靈長類耳蝸衰老的關鍵分子標誌，為闡明其分子機製提供了重要線索。這一係列發現從組織到細胞再到分子水平，構建了完整的耳蝸衰老解析體係。

為探究SLC35F1的作用，研究人員在毛細胞係中敲低Slc35f1，顯著誘導細胞凋亡，提示其沉默表達會加速毛細胞丟失。進一步借助AAV載體遞送技術，研究團隊在小鼠毛細胞中特異性敲低Slc35f1基因，成功複現了老年性耳聾的關鍵病理特征，包括衰老標誌物的累積、毛細胞纖毛結構紊亂及數量減少，以及聽力功能下降。該研究結果直接證實了SLC35F1在維持毛細胞穩態中的關鍵作用，其隨年齡增長的沉默表達為老年性耳聾的發病機製提供了新的分子層麵的理解。

研究團隊前期的研究揭示了治療2型糖尿病的老藥二甲雙胍對老年靈長類動物具有顯著的衰老保護作用。在此基礎上，進一步探索了二甲雙胍對靈長類老年耳蝸的保護作用。長達3.3年的給藥幹預結果顯示，接受臨床劑量二甲雙胍治療的年老食蟹猴耳蝸組織呈現出顯著的年輕化逆轉：毛細胞丟失和血管紋萎縮程度明顯減輕，衰老神經元比例顯著降低。轉錄組分析揭示，二甲雙胍通過雙重機製發揮保護作用：一方麵下調炎症相關基因，另一方麵上調聲音感知與神經信號傳導等關鍵功能基因的表達。

該項研究首次係統性地解析了靈長類耳蝸衰老的細胞軌跡與分子特征，揭示了關鍵易感細胞類型及其特異性衰老驅動力（如SLC35F1），並證實了二甲雙胍在靈長類模型中延緩耳蝸衰老的顯著效果，為老年性耳聾的幹預提供了雙重路徑。該成果不僅顯著深化了對靈長類聽覺退行性病變的理解，為老年性耳聾的早期預警提供了關鍵生物標誌物，更在機製解析與藥物幹預層麵為開發創新性靶向治療策略奠定了堅實的理論基礎與實驗依據，有望為老年性耳聾的防治開辟潛在的臨床幹預路徑。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、東南大學柴人傑教授、首都醫科大學宣武醫院王思研究員和必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。必威精装版app西汉姆联 特別研究助理孫國強、山東第一醫科大學付小龍教授、必威精装版app西汉姆联 博士研究生鄭彥東、山東第一醫科大學博士後洪國棟和助理研究員劉子熠為該論文共同第一作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00896-0

圖. 靈長類耳蝸衰老的細胞分子機製