運動作為生命活動的生物學基礎，是公認高效且低成本的健康促進與抗衰幹預策略。然而，其深層分子機製尚未完全闡明。核心科學問題包括：不同運動模式對機體健康的增益效應有何差異？長期運動如何係統性重塑多器官穩態？其相較於急性運動刺激的核心生物學差異是什麼？能否研發具備口服活性、靶點清晰的小分子“運動模擬物”以複現運動有益效應？解析這些關鍵問題，不僅將揭示運動益壽的分子基礎，更將為抗衰藥物研發及精準健康幹預策略奠定理論基礎。

2025年6月25日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、曲靜研究員、宋默識研究員聯合國家生物信息中心張維綺研究員及首都醫科大學宣武醫院王思研究員團隊，在 Cell 雜誌上發表了題為“Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection”的研究論文。研究團隊曆時六年，首次係統解析了人體對急性單次運動與長期規律運動的分子-細胞動態響應譜，揭示腎髒是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過靶向抑製天然免疫樞紐激酶TBK1，協同阻遏炎症並緩解多器官衰老進程。該發現不僅為"運動即青春之泉"的古老認知提供分子注腳，更開創了基於"運動模擬藥物"實現係統性抗衰幹預的全新策略。

跨物種研究：從動物到人類的探索

在漫長進化曆程中，不同物種應對環境壓力發展出各異的生存策略，其運動響應的分子機製顯著分化。係統開展跨物種聯合研究，剖析人類與常用模式生物（如小鼠）在運動效應與機製層麵的異同，對於揭示運動促進健康的普適規律至關重要。基於此，研究團隊於2019年同步啟動了運動影響小鼠與人類健康的研究項目。2023年，團隊取得階段性進展，領先美國國立衛生研究院下屬“體育活動分子傳感器聯盟”，係統刻畫了年輕及年老小鼠14種器官組織對長期有氧運動的細胞分子響應特征，在時空尺度上解析了器官間協同響應的動態網絡，精準闡明了運動通過重塑節律因子調控網絡、激活血管新生信號、抑製多器官慢性炎症等核心通路從而延緩機體衰老的整合機製，為理解運動係統性延緩衰老提供了新視角。這一發現為後續深入解析運動對人類健康的複雜效應及開發靶向幹預策略奠定了前期基礎。

人群研究：從靜息到長期運動的縱深解析

該研究招募了13名健康男性誌願者，開展了設計嚴格的自身對照試驗。試驗分為三個階段：第一階段為45天的“靜息”基線期，利用嚴格標準化流程控製運動變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鍾5公裏跑步的急性運動期；第三階段為25天的長期規律運動期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次的5公裏跑步。研究人員通過采集誌願者在不同時間階段的血液和糞便樣本，並結合健康體檢數據，運用多組學分析手段，包括血液單細胞轉錄組學、血漿蛋白質組學、血漿代謝組學以及腸道微生物組學和代謝組學，構建了多模態數據耦合分析框架。借助這一框架，研究人員首次將運動適應性反應這一複雜的係統生物學問題解構為一個可量化的多組學動態網絡。進一步結合"人-鼠"跨物種驗證體係，係統解析了單次急性運動與長期規律運動後的生理適應表現與機製。

運動延緩衰老的機製：跨維度全麵解析

（1）急性與長期運動的差異化效應

首次解析了急性與長期運動的分子分界：急性運動激發“生存應激型”代謝風暴與氧化損傷，而長期運動則驅動健康導向的代謝-免疫穩態重塑，並建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩及抗氧化能力提升為支柱的多維適應體係。長期運動同步重塑腸道菌群結構，抑製病原共生菌豐度，協同調控機體能量代謝。

（2）長期運動重塑T淋巴細胞年輕態

長期運動從三方麵延緩了T細胞衰老：增強外周免疫細胞基因組與表觀遺傳穩定性；激活NRF2通路抑製炎症因子及免疫抑製受體表達；促進T細胞存活、增殖與分化能力。機製研究表明，轉錄因子ETS1在運動促進T細胞年輕化中發揮核心調控作用。

（3）運動誘導腎髒甜菜堿內源合成

在小鼠運動模型基礎上，研究發現長期運動可顯著上調腎髒甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴線粒體膽堿的兩步氧化代謝，膽堿脫氫酶（CHDH）作為關鍵限速酶，在運動小鼠腎髒中誘導表達，可能是內源性甜菜堿生成的關鍵調控節點。

（4）甜菜堿模擬運動延緩多器官衰老

甜菜堿能精準模擬長期運動的益處。體外實驗表明，以運動誘導劑量的甜菜堿處理，可顯著改善多種人類二倍體細胞（腎上皮細胞、血管內皮細胞、間充質基質細胞、巨噬細胞）的衰老表型。老年小鼠口服幹預實驗表明，甜菜堿延長健康壽命並顯著改善五大功能指標：代謝能力增強、腎功能提升、運動協調性改善、抑鬱樣行為減少及認知功能提高。病理組織學與單細胞轉錄組的整合分析，進一步證實甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎髒與骨骼肌為著。

（5）甜菜堿靶向抑製TBK1激酶活性

化學生物學研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜堿的直接作用靶點。甜菜堿特異性結合TBK1並抑製其激酶活性，進而阻斷下遊IRF3/NF-κB信號通路激活，抑製促炎因子表達。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜堿顯著降低多組織TBK1磷酸化水平，有效減少免疫細胞浸潤並抑製促炎因子釋放。

研究意義：從分子開關到抗衰新策

該研究構建了多模態時空動態分析框架，係統地揭示了“運動悖論”的分子調控機製。研究發現，急性運動激活IL-6/皮質酮軸，觸發以生存為導向的炎症應激反應；而長期運動則通過腎髒-甜菜堿-TBK1抑製軸，推動係統性抗炎穩態的重建。這一成果動態全景式地繪製出運動代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態”，逐步演進至長期適應期的甜菜堿協調型“多器官穩態期”。

研究進一步將運動效應解碼為可靶向的化學通路，證實天然代謝物甜菜堿是介導運動保護信號的關鍵介質。通過抑製TBK1激酶，甜菜堿傳遞健康效應，並構建了“靶點識別-機製驗證”的化學生物學閉環。這些發現為“運動即良藥”提供了跨尺度（分子-細胞-器官）、跨物種、多層級的科學證據，為開展主動健康幹預衰老研究提供了重要的理論支持。

在轉化應用層麵，甜菜堿被確立為首個機製明確的內源性“運動模擬物”。其低劑量有效性和良好的安全性，為無法耐受長期高強度運動的老年群體提供了一種潛在的抗衰替代策略。更重要的是，該研究開創了“內源性代謝物介導運動效益”的研發新範式，將複雜的生理效應轉化為可量化、可操作的化學語言，為基於代謝重編程的衰老幹預開辟了新的路徑。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、曲靜研究員、宋默識研究員，國家生物信息中心張維綺研究員，首都醫科大學宣武醫院王思研究員為論文的共同通訊作者。

文章鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001