衰老，作為一項涉及多器官、跨越多重生物學層級的機體係統性退行性演變，其深層的分子機製至今仍是生命科學領域懸而未決的核心命題。在人類漫長的生命周期中，一個根本性問題在於：各器官係統是否遵循統一的衰老節律？是否存在調控係統衰老的分子時空樞紐？這些關乎衰老本質的核心關切，長期以來缺乏係統性的實證解答。

當前科學共識指出，蛋白質穩態（Proteostasis）的失衡是衰老進程中標誌性的分子特征之一。人類基因組編碼的超兩萬種蛋白質，作為細胞結構的基石，其構成的動態網絡精密調控著生理穩態，是一係列生命活動的核心執行者。因此，係統繪製跨越生命周期的蛋白質組動態全景圖譜，深入解析器官及係統尺度下蛋白質網絡的重編程規律，對於精準識別衰老的核心驅動因素並確立幹預靶標具有重要意義。

2025年7月25日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、國家生物信息中心張維綺研究員、必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員與四川大學華西醫院楊家印教授合作團隊在Cell發表題為“Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures”的論文。研究首次融合超高靈敏度質譜技術與機器學習算法，係統構建了橫跨人類50年生命周期的蛋白質組衰老圖譜，涵蓋七大生理係統、13種關鍵組織，從蛋白視角呈現了機體增齡性演變的全景式動態景觀。這部“人體衰老蛋白質分子編年史”揭示：蛋白質信息流紊亂是器官衰老的核心特征之一，其本質在於mRNA-蛋白質解偶聯與病理性澱粉樣沉積的協同作用導致蛋白質穩態網絡的係統性崩解。此外，研究首次確立血管係統為衰老進程的“先鋒組織”，其在生命早期即顯著偏離穩態軌跡。衰老的血管係統通過特異性分泌GAS6等促衰蛋白（senoprotein），激活跨器官級聯信號網絡，發揮“衰老樞紐”（senohub）的核心調控功能，驅動並放大全身多器官的係統性衰老進程。

蛋白質穩態調控網絡作為維係細胞功能的核心精密調控軸，統籌蛋白質合成、折疊、修飾、轉運與降解等關鍵生命過程。該研究首次在人類多組織層麵確證，衰老伴隨係統性蛋白質穩態失衡，其核心表征為：中心法則信息流斷裂——表現為mRNA與蛋白質豐度相關性隨增齡顯著解偶聯，導致遺傳信息向功能性蛋白的精準轉化普遍受阻；蛋白質量控製係統級聯衰減——核糖體蛋白、分子伴侶及蛋白酶體亞基呈現跨組織普遍性下調，提示合成、折疊與降解通路的協同失能；以及病理性蛋白廣泛沉積——澱粉樣蛋白、免疫球蛋白及補體成分在衰老組織中異常累積並交互作用，形成促炎性的“澱粉樣-免疫球蛋白-補體”網絡，構成炎症性衰老（inflammaging）的分子基石。尤為顯著的是，血清澱粉樣蛋白P（SAP） 被鑒定為最具跨組織保守性的“泛組織年齡上調蛋白”（UUPA），在絕大多數衰老組織中一致性顯著升高；其體外功能研究證實可損害年輕血管內皮細胞功能，誘導衰老表型及促炎因子表達，提示其作為驅動早期衰老的功能獲得性信號分子的核心作用。

基於前沿人工智能算法，研究團隊成功構建了覆蓋13種人類組織的特異性“蛋白質組衰老時鍾”，首次從蛋白質時空維度，係統解析了器官衰老的顯著異質性及其動態架構。深度分析揭示：30歲左右為衰老軌跡的初始分水嶺——腎上腺組織率先呈現衰老特征，提示內分泌穩態失衡或為早期驅動力；同期主動脈亦出現穩態偏移，進一步印證了它作為“衰老哨兵”的先鋒定位。45-55歲被確認為衰老進程的裏程碑式轉折點，絕大多數器官蛋白質組在此階段經曆“分子級聯風暴”，差異表達蛋白呈爆發性激增，標誌其成為多器官係統性衰老的關鍵生物學轉變窗口。值得注意的是，主動脈蛋白質組在此過程中的重塑最為劇烈，其分泌組與循環血漿蛋白質組動態譜呈現強共演變特征，提示衰老相關分泌因子（senokine）可能是介導衰老信號係統性傳播的樞紐機製。

為驗證“血管衰老中樞”假說，團隊鎖定關鍵衰老相關分泌因子展開功能解析。代表性範例GAS6在衰老主動脈組織及循環係統中呈現跨尺度顯著富集；體外功能研究證實，GAS6可直接驅動人類血管內皮細胞與平滑肌細胞衰老表型；動物模型進一步揭示，外源係統性給予GAS6顯著加速中年小鼠運動功能衰退及多器官衰老進程。類似地，GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相關分泌因子亦被證實可直接誘導血管細胞衰老，其中外源注射GPNMB，模擬衰老血液GPNMB的累積，可重現係統性加速衰老表型。這些多維度、跨物種的因果性證據在機製層麵確證了“衰老擴散”理論的核心原則——即局部衰老組織通過特異性分泌因子，驅動遠端器官衰老級聯，從而將衰老研究的範式從聚焦傳統的“細胞內分子機製”拓展至“器官間通訊網絡”的係統維度。

綜上，該研究整合蛋白質組大數據、人工智能建模與多維度功能驗證，首次提出‘蛋白質穩態失衡-血管衰老樞紐’模型，為係統性衰老機製提供新範式。下一步，團隊將依托生命周期蛋白衰老圖譜，深挖關鍵驅動因子，推進無創衰老標誌物檢測與器官時鍾臨床應用，以精準重塑蛋白穩態網絡，延長健康壽命，構建下一代衰老幹預的理論基礎。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、國家生物信息中心張維綺研究員、必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員和四川大學華西醫院楊家印教授為論文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047